黑色素瘤虽是高度恶性的皮肤癌症，但也是免疫检查点抑制剂治疗时代的真正获益者。晚期黑色素瘤拿到了PD-1单抗在全球和中国的首个适应证，III期术后的黑色素瘤也同样拿到了PD-1单抗辅助治疗的全球首个适应证。黑色素瘤IIB和IIC期患者术后复发风险高，长期生存预后差。目前指南仅常规推荐外科手术治疗，尚无有效辅助治疗药物。PD-1单抗在高危II期黑色素瘤中是否可作为辅助治疗？其疗效如何？ 2021年黑色素瘤研究学会（SMR）年会囊括了国际肿瘤学领域最新、最具临床价值的前沿进展。黑色素瘤作为免疫治疗领域的“发源地”，其最新研究进展备受关注。KEYNOTE-716研究被认为是本年度最重要、有望改变临床诊疗实践、具有轰动性的研究成果之一。该研究是全球首个评估IIB和IIC期黑色素瘤辅助治疗的III期研究，在2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会议上公布的结果显示：与安慰剂相比，帕博利珠单抗单药降低了高危II期黑色素瘤患者的复发转移风险。最新数据显示，帕博利珠单抗继续治疗与降低疾病复发或死亡风险相关，且具有可管理的安全性特征。 本报特邀中国医学科学院肿瘤医院徐立斌教授全方面解读该项研究的更新结果，期待帕博利珠单抗尽早转化至高危II期黑色素瘤患者术后辅助治疗，提高患者生存获益。 研究概述 一、研究方法 KEYNOTE-716研究纳入年龄≥12岁，新诊断、手术可切除、高危II期，且ECOG PS 0或1分的患者。KEYNOTE-716研究包括术后辅助治疗和复发后再挑战/交叉治疗两阶段，按照1:1随机分配至帕博利珠单抗200 mg IV（儿童患者为2 mg/kg）或安慰剂IV Q3W，共17个周期（最多至1年）。主要终点是无复发生存期（RFS），次要终点包括远处无转移生存期、总生存期、安全性和生活质量。 图1. KEYNOTE-716研究设计 二、研究结果 本研究共入组976例患者（64% IIB期，34.8% IIC期），随机分配至帕博利珠单抗（487例）和安慰剂（489例）两组。从随机化至死亡日期或数据库截止日期的中位时间为20.5（4.6-32.7）个月，中位治疗持续时间在帕博利珠单抗和安慰剂组均为11.1个月。 图2. KEYNOTE-716研究患者分配 图3. KEYNOTE-716研究患者基线特征 第二次中期分析（IA2）时，与安慰剂相比，帕博利珠单抗辅助治疗在切除的高危II期黑色素瘤患者中继续改善RFS（HR,0.61；95%CI,0.45-0.82）。与第一次中期分析（IA1）相比（HR,0.65；95%CI,0.46-0.79），RFS在IA2的风险比（HR）进一步改善。在所有检测的关键亚组中，RFS分析结果均支持使用帕博利珠单抗。 图4. KEYNOTE-716研究患者RFS分析 三、研究结论 更新数据显示：经过6个月的额外随访，与安慰剂相比，帕博利珠单抗继续治疗与降低疾病复发或死亡风险相关，且具有可管理的安全性特征。 专家点评 徐立斌教授： 高危II期黑色素瘤患者缺乏辅助治疗，长期生存预后待改善 黑色素瘤是皮肤癌中最严重的一类癌种，同时也是免疫检查点抑制剂治疗时代最大的获益者，PD-1单抗于肿瘤治疗的全球首个适应证即治疗晚期黑色素瘤患者。指南常规推荐II期黑色素瘤患者行外科手术治疗，术后无辅助治疗。其中IIB和IIC期患者术后复发风险较高，因此被列为高危II期患者。IIC期患者首次复发为远处转移的比例可高达52%，预后极差。AJCC第8版分期的生存数据显示，IIB和IIC期黑色素瘤患者术后长期生存较IIIA和IIIB患者更差。PD-1单抗是否可作为术后辅助治疗应用于高危II期黑色素瘤患者以改善患者生存尚未可知。 帕博利珠单抗持续改善高危II期黑色素瘤RFS，不受T分期、年龄等多因素影响 帕博利珠单抗是一种人源化单克隆抗体，已在多种晚期实体瘤中被证实具有稳健持久的抗肿瘤活性及可控的用药安全性。既往已被批准用于治疗晚期及已切除高危III期黑色素瘤患者。KEYNOTE-716研究为全球首个评估高危II期黑色素瘤患者术后辅助治疗的II期临床研究，于2021年ESMO大会上公布了研究结果。结果显示帕博利珠单抗较安慰剂相比降低了35%的复发转移风险，但总体随访时间仅14.4个月，仍待后续RFS更新报道。在14.4个月的随访基础上再延长6个月的最新分析结果显示，经过6个月的额外随访，与安慰剂相比，帕博利珠单抗继续治疗与降低疾病复发或死亡风险相关，且具有可管理的安全性特征。IA2结果显示，帕博利珠单抗组复发事件数（72件14.8%）明显低于安慰剂组（115件23.5%），18个月时RFS率于帕博利珠单抗组和安慰剂组分别为85.8%和77.0%（HR,0.61；95%CI,0.45-0.82）。RFS亚组分析结果提示，不论患者T分期、年龄、性别、地理区域，均支持使用帕博利珠单抗辅助治疗。 图5.KEYNOTE-716研究RFS亚组分析 帕博利珠单抗填补高危II期黑色素瘤术后辅助空白，期待更多研究结果公布 基于KEYNOTE-716研究的结果，美国食品与药物管理局（FDA）于今年8月初批准了帕博利珠单抗用于辅助治疗IIB和IIC期黑色素瘤完全切除患者的许可申请。帕博利珠单抗填补了高危II期黑色素瘤术后辅助治疗的空白，有效降低术后患者RFS，持续延长患者生存期。期待帕博利珠单抗在中国黑色素瘤人群中的数据及更多免疫治疗研究的前沿数据公布，最大化肿瘤患者在免疫治疗中的获益。
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